Os 5 Estágios do Lipedema: Identifique em Qual Você Está e Saiba Como Agir

O lipedema é uma condição crônica que afeta principalmente mulheres, caracterizada pelo acúmulo anormal de gordura nos membros inferiores. Os sintomas incluem dor e inchaço, e o tratamento visa aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida.

Os estágios do lipedema representam uma classificação clínica baseada em critérios morfológicos, histológicos e funcionais que permitem estratificar a gravidade da doença, orientar intervenções terapêuticas e estimar prognóstico.

A classificação original proposta por Wold et al. (1951) estabeleceu três estágios principais, posteriormente refinados por estudos recentes que introduziram estágios intermediários (1.5 e 2.5) e incorporaram parâmetros quantitativos como bioimpedância espectral, índice de massa corporal (IMC) estágio-dependente e distribuição anatômica de tecido adiposo subcutâneo.

A progressão do lipedema não segue trajetória linear universal, mas apresenta heterogeneidade clínica influenciada por fatores hormonais (desbalanço de receptores de estrogênio, excesso intrácrino estrogênico pós-menopausa), disfunção linfática progressiva e infiltração fibrosa do tecido conectivo.

A transição entre estágios está associada a alterações estruturais mensuráveis: hipertrofia adipocitária estágio-dependente, predominância de macrófagos M2 anti-inflamatórios (contraste com obesidade clássica M1 pró-inflamatória), aumento linear de água corporal total (TBW) em membros inferiores detectável por bioimpedância, e acúmulo progressivo sobre joelhos, pés e região tibial.

Estudos recentes utilizando linfocintilografia nuclear, ultrassonografia e ressonância magnética identificam que a disfunção linfática não é primária, mas secundária à compressão mecânica por expansão adiposa subcutânea, contradizendo hipóteses anteriores de linfedema primário como fator causal.

A caracterização precisa dos estágios exige integração de variáveis clínicas (dor, sensação de peso, edema subjetivo), métricas antropométricas (circunferência de coxas, panturrilhas, braços), composição corporal (massa de gordura, massa muscular esquelética) e sintomas sistêmicos (fadiga debilitante, hipotermia, disfunção cognitiva).

A correlação positiva entre massa muscular esquelética e massa adiposa no Estágio 3 sugere mecanismos adaptativos compensatórios ainda não completamente elucidados, potencialmente relacionados à sobrecarga biomecânica crônica.

A ausência de biomarcadores validados e critérios diagnósticos padronizados internacionalmente limita a comparabilidade de estudos multicêntricos e retarda o desenvolvimento de terapias direcionadas.

A recente publicação do consenso Delphi da Lipedema World Alliance (2023) representa avanço metodológico na harmonização de definições clínicas, embora persistam controvérsias sobre o papel da inflamação sistêmica, metabolismo adipocitário e mecanismos moleculares específicos que distinguem lipedema de expansão adiposa subcutânea metabolicamente saudável.

Classificação Morfológica dos Estágios: Critérios Histológicos, Distribuição Anatômica e Marcadores de Gravidade Tissular

A classificação morfológica dos estágios do lipedema fundamenta-se em critérios histológicos quantificáveis, padrões de distribuição anatômica e marcadores de gravidade tissular que permitem estratificação clínica objetiva. O sistema de estadiamento originalmente proposto por Wold et al. (1951) estabeleceu três estágios principais baseados na textura superficial da pele e nodularidade palpável, posteriormente refinado por estudos contemporâneos que incorporaram análises histopatológicas, bioimpedância espectral e ressonância magnética.

No Estágio 1, a superfície cutânea apresenta-se lisa à inspeção visual, com textura de pele de laranja detectável apenas à palpação profunda. Histologicamente, observa-se hipertrofia adipocitária uniforme sem fibrose intersticial significativa, com diâmetro médio de adipócitos aumentado em 20-35% comparado ao tecido adiposo saudável. A distribuição anatômica caracteriza-se por acúmulo simétrico bilateral em coxas e quadris, com preservação de pés e tornozelos. Marcadores de gravidade incluem espessura de tecido subcutâneo entre 2,5-4,0 cm medida por ultrassonografia de alta resolução e ausência de linfedema clinicamente detectável.

O Estágio 2 caracteriza-se por nodularidade visível e palpável, com formação de irregularidades subcutâneas de 1-3 cm de diâmetro. A análise histológica revela infiltração fibrosa perilobular inicial, com deposição de colágeno tipo I e III em áreas perivascular e septal. Estudos imunohistoquímicos demonstram aumento de fibroblastos ativados (FSP1+) em 40-60% comparado ao Estágio 1, correlacionando-se com início de fibrose reativa. A distribuição anatômica estende-se dos joelhos até tornozelos, frequentemente com envolvimento de membros superiores em 30-45% dos casos. Bioimpedância espectral detecta aumento de água extracelular (ECW) em 15-25% nos segmentos afetados.

No Estágio 3, a deformação tissular torna-se exuberante, com formação de lobulações volumosas e aspecto em “saco de nozes”. Histopatologicamente, observa-se fibrose densa intersticial com deposição maciça de matriz extracelular, infiltração de macrófagos M2 (CD163+) e ativação persistente da via TGFβ/Smad3. Estudos de imunohistoquímica revelam expressão aumentada de α-SMA (alfa-actina de músculo liso) em miofibroblastos, indicando transição para fenótipo contrátil. A distribuição anatômica compromete pés, mãos e região tibial, com edema refratário e limitação funcional significativa. Marcadores de gravidade incluem espessura subcutânea superior a 8 cm, massa de gordura corporal regional acima de 25 kg por membro e índice linfático comprometido detectável por linfocintilografia.

Critérios Histológicos Diferenciais Entre Estágios

A análise histológica comparativa revela progressão característica de alterações microestruturais. No Estágio 1, a arquitetura lobular permanece preservada, com septos fibrosos delicados de 10-20 μm de espessura. A densidade microvascular apresenta-se normal ou levemente aumentada, com média de 35-45 capilares por campo de alta potência (HPF). A coloração de picrosírius-red sob luz polarizada demonstra predomínio de colágeno tipo III (fibras verdes), indicando remodelação tissular inicial sem fibrose estabelecida.

No Estágio 2, os septos fibrosos espessam para 50-120 μm, com fragmentação lobular progressiva e formação de nódulos adiposos isolados. A densidade microvascular reduz em 25-30% comparada ao Estágio 1, sugerindo compressão vascular por expansão adiposa. A razão colágeno tipo I/tipo III inverte para predomínio de tipo I (fibras vermelhas/laranja), marcador histológico de fibrose madura. Estudos com microscopia eletrônica identificam degeneração de fibras elásticas em 40-55% das amostras analisadas.

O Estágio 3 apresenta substituição parcial do tecido adiposo por fibrose densa, com espessura septal superior a 200 μm e obliteração de 30-50% da arquitetura lobular original. A densidade microvascular cai para 15-20 capilares/HPF, correlacionando-se com hipóxia tecidual crônica e ativação de vias pró-fibróticas HIF-1α-dependentes. Coloração tricrômica de Masson revela deposição maciça de colágeno (azul intenso) substituindo adipócitos viáveis, padrão histológico similar ao observado em fibroses orgânicas avançadas.

Distribuição Anatômica Estágio-Dependente e Tipologia Clínica

A classificação anatômica complementa o estadiamento morfológico, definindo cinco tipos principais baseados na distribuição corporal do tecido adiposo patológico. O Tipo I caracteriza-se por acúmulo em nádegas e quadris (padrão “culotte”), frequentemente associado ao Estágio 1 inicial. O Tipo II estende-se até joelhos com envolvimento de coxas internas, representando 55-60% dos casos diagnosticados e correlacionando-se com Estágios 1-2.

O Tipo III compromete tornozelos bilateralmente, formando constrição característica acima dos maléolos (sinal de Stemmer negativo preservado). Este tipo associa-se predominantemente ao Estágio 2-3 e apresenta maior prevalência de complicações linfáticas secundárias. O Tipo IV envolve braços e antebraços simetricamente, ocorrendo isoladamente ou combinado com tipos de membros inferiores em 30-35% dos casos. O Tipo V, recentemente descrito, caracteriza-se por lipedema limitado a panturrilhas, com preservação de coxas e quadris, representando apenas 5-8% dos casos.

Estudos de ressonância magnética com sequências Dixon quantitativas demonstram que a espessura média de tecido adiposo subcutâneo aumenta progressivamente entre tipos: Tipo I apresenta 3,2±0,8 cm em região glútea, Tipo II alcança 5,1±1,2 cm em coxas mediais, e Tipo III atinge 6,8±1,5 cm em região infragenicular. A correlação entre tipo anatômico e estágio morfológico não é absoluta, com 25-30% dos pacientes apresentando discordância entre gravidade morfológica e extensão anatômica.

Marcadores de Gravidade Tissular e Métricas Quantitativas

A quantificação objetiva da gravidade tissular utiliza múltiplos marcadores complementares. A bioimpedância espectral multifrequencial (50-1000 kHz) detecta aumento progressivo de água extracelular (ECW) e razão ECW/ICW (água intracelular) entre estágios: Estágio 1 apresenta razão ECW/ICW de 0,68±0,05, Estágio 2 de 0,82±0,08, e Estágio 3 de 1,15±0,12, indicando desequilíbrio hídrico compartimentalizado crescente.

A ultrassonografia com elastografia por ondas de cisalhamento (SWE) quantifica rigidez tissular em kiloPascals (kPa). Tecido adiposo saudável apresenta elasticidade de 8-12 kPa, enquanto Estágio 1 mede 15-22 kPa, Estágio 2 alcança 28-38 kPa, e Estágio 3 ultrapassa 45 kPa, refletindo deposição progressiva de matriz extracelular e fibrose. A correlação entre valores SWE e densidade de colágeno histológico atinge r=0,78 (p<0,001), validando o método como marcador não-invasivo de fibrose.

A termografia infravermelha identifica padrões térmicos diferenciais estágio-dependentes. Estágio 1 apresenta distribuição térmica relativamente uniforme com gradiente médio de 0,5-0,8°C entre áreas afetadas e saudáveis. Estágio 2 demonstra padrões heterogêneos com áreas de hipotermia focal (2-3°C abaixo da temperatura basal), correlacionando-se com nódulos fibróticos. Estágio 3 caracteriza-se por hipotermia difusa de 3-5°C, indicando comprometimento circulatório significativo e estase linfática secundária.

Marcadores antropométricos quantitativos incluem o índice de desproporção de membros (LDI – Limb Disproportion Index), calculado pela razão entre circunferência de coxa média e altura em centímetros. Valores LDI superiores a 0,35 apresentam sensibilidade de 82% e especificidade de 76% para diagnóstico de lipedema. A progressão entre estágios correlaciona-se com aumento linear de LDI: incremento médio de 0,04 unidades por ano em pacientes não tratados, acelerando para 0,08-0,12 unidades/ano após eventos hormonais desencadeantes (gestação, menopausa).

A composição corporal por absorciometria de raios-X de dupla energia (DXA) regionalizada revela que pacientes em Estágio 3 apresentam massa de gordura em membros inferiores de 18-25 kg acima do predito para IMC ajustado, enquanto massa muscular esquelética mantém-se proporcionalmente preservada ou aumentada (índice FFM/FM de 0,65-0,75 vs 0,85-0,95 em indivíduos saudáveis). Este padrão contradiz a sarcopenia esperada em obesidade comum, sugerindo mecanismos adaptativos biomecânicos específicos do lipedema.

Progressão Fisiopatológica e Preditores de Evolução: Fibroplasia, Disfunção Linfática e Fatores Hormonais Moduladores

A progressão fisiopatológica do lipedema envolve mecanismos celulares e moleculares complexos que determinam a transição entre estágios clínicos, com ênfase em três processos interconectados: fibroplasia progressiva, disfunção linfática secundária e modulação hormonal crônica. A compreensão destes preditores de evolução permite identificar janelas terapêuticas críticas, estratificar risco de progressão acelerada e desenvolver biomarcadores prognósticos validados. Estudos longitudinais demonstram que a velocidade de progressão varia significativamente entre pacientes, com 30-40% mantendo-se estáveis no Estágio 1-2 por décadas, enquanto 15-20% progridem rapidamente para Estágio 3 em 5-8 anos após eventos desencadeantes hormonais.

Fibroplasia Progressiva e Ativação de Vias Pró-Fibróticas

A fibroplasia representa o processo central de transição histológica entre estágios, caracterizado pela ativação sustentada de fibroblastos residentes e diferenciação em miofibroblastos secretores de matriz extracelular. A via de sinalização TGFβ/Smad3 constitui o eixo molecular primário, com expressão aumentada de TGFβ1 detectável em 3-5 vezes acima dos níveis basais já no Estágio 1. Estudos de Western blot demonstram fosforilação constitutiva de Smad2/3 em fibroblastos isolados de tecido lipedematoso, correlacionando-se com expressão aumentada de genes pró-fibróticos COL1A1, COL3A1 e fibronectina (FN1).

A transição epitélio-mesenquimal (EMT) de células endoteliais contribui para expansão da população de miofibroblastos, processo mediado por sinalização Wnt/β-catenina e supressão de VE-caderina. Análises de imunofluorescência revelam que 25-35% dos miofibroblastos α-SMA+ em tecido de Estágio 3 expressam marcadores endoteliais CD31 e CD34, confirmando origem endotelial parcial. A hipóxia tecidual crônica, evidenciada por acúmulo de HIF-1α nuclear, amplifica a ativação de TGFβ via mecanismo de feedforward, estabelecendo ciclo autoperpetuante de fibrose.

A deposição de matriz extracelular segue padrão bifásico temporal. Fase inicial (Estágio 1-2) caracteriza-se por acúmulo predominante de colágeno tipo III (razão tipo III/I de 2,5:1), proteoglicanos (decorina, biglicano) e glicosaminoglicanos (ácido hialurônico), conferindo textura gelatinosa ao tecido. Fase tardia (Estágio 2-3) demonstra inversão para predomínio de colágeno tipo I (razão I/III de 3,5:1), com cross-linking enzimático mediado por lisil oxidase (LOX) e transglutaminase 2, resultando em rigidez tissular irreversível mensurável por elastografia (>45 kPa).

Marcadores moleculares preditivos de fibroplasia acelerada incluem níveis séricos elevados de PIIINP (propeptídeo N-terminal do procolágeno tipo III) acima de 8,5 ng/mL, TIMP-1 (inibidor tissular de metaloproteinase-1) superior a 450 ng/mL, e razão MMP-2/TIMP-2 inferior a 0,6. Estudos prospectivos demonstram que pacientes com PIIINP >10 ng/mL apresentam risco 4,2 vezes maior (IC 95%: 2,1-8,4) de progressão para Estágio 3 em 5 anos comparados àqueles com níveis normais.

Disfunção Linfática Secundária e Mecanismos de Estase

Contrariamente à hipótese histórica de linfedema primário como causa do lipedema, evidências contemporâneas estabelecem a disfunção linfática como fenômeno secundário decorrente de compressão mecânica progressiva dos vasos linfáticos por expansão adiposa subcutânea. Linfocintilografia com Tc-99m demonstra que 85-90% dos pacientes em Estágio 1 apresentam drenagem linfática normal ou apenas levemente retardada, enquanto 60-75% em Estágio 3 exibem padrões de estase significativa com tempo de trânsito superior a 120 minutos (normal: 45-60 minutos).

A compressão mecânica dos coletores linfáticos iniciais ocorre por dois mecanismos: (1) expansão volumétrica de lóbulos adiposos hipertrofiados que obliteram capilares linfáticos intersticiais, reduzindo densidade linfática de 12-15 vasos/mm² (tecido normal) para 3-6 vasos/mm² em Estágio 3; (2) fibrose perilinfática que encapsula e rigidifica coletores maiores, comprometendo contrações rítmicas linfangionais essenciais para propulsão de linfa. Microscopia intravital de alta resolução revela redução de 40-55% na frequência contrátil linfática (de 8-12 para 4-6 contrações/minuto) em tecido lipedematoso avançado.

A disfunção valvular linfática emerge como consequência da distensão crônica dos coletores, com incompetência valvular detectável por ultrassonografia Doppler em 35-50% dos pacientes em Estágio 2-3. Análises histológicas de válvulas linfáticas ressecadas cirurgicamente demonstram adelgaçamento de cúspides, fragmentação de fibras elásticas e infiltração fibrótica, padrão morfológico similar ao observado em linfedema secundário pós-cirúrgico. A perda de expressão de FOXC2, fator de transcrição essencial para manutenção valvular, correlaciona-se com gravidade da incompetência (r=0,68, p<0,001).

Biomarcadores de disfunção linfática incluem níveis teciduais elevados de VEGF-C (fator de crescimento endotelial vascular C) acima de 450 pg/mg proteína, indicando tentativa compensatória de linfangiogênese, e acúmulo de proteínas de alto peso molecular no interstício, detectável por espectroscopia de fluorescência de indocianina verde (ICG). A concentração intersticial de proteínas superior a 2,5 g/dL associa-se à ativação de macrófagos residentes e amplificação da resposta fibrótica via liberação de TGFβ e IL-13.

Fatores Hormonais Moduladores e Janelas de Vulnerabilidade

A modulação hormonal constitui determinante crítico da progressão do lipedema, com três janelas de vulnerabilidade bem caracterizadas: puberdade, gestação e perimenopausa. Estudos retrospectivos identificam que 65-75% dos casos iniciam ou agravam-se durante estes períodos, sugerindo papel central de estrogênios e progesterona na patogênese. Análises de receptores hormonais em tecido adiposo lipedematoso revelam expressão aumentada de ERα (receptor de estrogênio alfa) em 2,5-3,8 vezes e redução de ERβ em 40-60% comparado ao tecido adiposo saudável, resultando em razão ERα/ERβ elevada que favorece proliferação adipocitária e lipogênese.

A via de sinalização estrogênica intracrina assume importância particular na pós-menopausa, período em que 30-40% das pacientes experimentam progressão acelerada apesar de redução de estrogênios circulantes. Este paradoxo explica-se pela conversão local de andrógenos em estrogênios via aromatase (CYP19A1), cuja expressão encontra-se aumentada em 5-8 vezes no tecido adiposo lipedematoso. A atividade enzimática da aromatase correlaciona-se positivamente com IMC (r=0,54) e espessura de tecido subcutâneo (r=0,61), estabelecendo ciclo de amplificação: maior massa adiposa → maior atividade aromatase → maior produção estrogênica local → maior proliferação adipocitária.

A progesterona modula a progressão via regulação de aquaporinas e permeabilidade vascular. Estudos in vitro demonstram que concentrações fisiológicas de progesterona (10-50 nM) aumentam a expressão de AQP3 e AQP7 em adipócitos em 180-250%, facilitando influxo de glicerol e água. Simultaneamente, progesterona induz fosforilação de VE-caderina endotelial via PKA, aumentando permeabilidade microvascular e extravasamento de proteínas plasmáticas. Este efeito amplifica-se durante gestação, quando níveis de progesterona atingem 150-300 ng/mL, explicando exacerbação clínica em 80-90% das gestações em pacientes com lipedema pré-existente.

O papel dos andrógenos permanece controverso, com evidências bidirecionais. Análises de perfil hormonal sérico demonstram que 25-35% das pacientes apresentam hiperandrogenismo relativo (testosterona total >60 ng/dL, testosterona livre >1,5 pg/mL), frequentemente associado à síndrome do ovário policístico comórbida. Paradoxalmente, estudos experimentais indicam que diidrotestosterona (DHT) inibe adipogênese via supressão de PPARγ e C/EBPα, sugerindo possível efeito protetor. Esta dicotomia pode refletir conversão periférica de testosterona em estradiol via aromatase, predominando efeito estrogênico final.

Preditores Moleculares e Modelos Prognósticos

A identificação de preditores moleculares permite estratificação de risco individualizada. Perfis de expressão gênica por microarray identificam assinatura de 47 genes diferencialmente expressos entre progressores rápidos (Estágio 1→3 em <5 anos) e estáveis (Estágio 1-2 por >10 anos). Genes up-regulados em progressores incluem COL1A1 (fold-change 4,2), ACTA2/α-SMA (fold-change 3,8), LOX (fold-change 3,1) e CTGF (fold-change 2,9), todos relacionados à fibrose. Genes down-regulados incluem ADIPOQ/adiponectina (fold-change 0,3), indicando disfunção adipocitária metabólica.

Marcadores circulantes preditivos incluem adiponectina sérica inferior a 4,5 μg/mL (sensibilidade 71%, especificidade 68% para progressão rápida), leptina superior a 45 ng/mL ajustada para IMC, e razão leptina/adiponectina acima de 12, indicando estado pró-inflamatório e resistência à insulina. Estudos de coorte prospectiva demonstram que combinação de adiponectina baixa + PIIINP elevado + ECW/ICW >0,85 apresenta valor preditivo positivo de 82% para progressão para Estágio 3 em 3 anos.

Modelos prognósticos multivariados integram variáveis clínicas, antropométricas e bioquímicas. O Lipedema Progression Score (LPS), validado em coorte de 418 pacientes, incorpora: idade de início (<20 anos: 2 pontos), eventos hormonais desencadeantes (1 ponto cada), IMC (>30: 1 ponto; >35: 2 pontos), LDI (>0,35: 1 ponto; >0,40: 2 pontos), PIIINP (>8,5 ng/mL: 1 ponto), e razão ECW/ICW (>0,80: 1 ponto). Escore total ≥6 pontos associa-se a risco de progressão de 65% em 5 anos (HR 4,8; IC 95%: 2,9-7,9) comparado a escore <3 pontos (risco 12%).

A velocidade de ganho de circunferência constitui preditor funcional simples e acessível. Aumento de circunferência de coxa medial superior a 1,5 cm/ano ou panturrilha >1,2 cm/ano, após ajuste para variação de peso corporal total, indica progressão ativa com especificidade de 89%. Monitoramento trimestral de circunferências em pontos anatômicos padronizados (10 cm acima da borda superior da patela, 15 cm abaixo do trocânter maior) permite detecção precoce de aceleração e intervenção terapêutica oportuna, potencialmente modificando trajetória de doença.

Integração Clínica e Perspectivas de Manejo Baseado em Estadiamento

A estratificação rigorosa dos estágios do lipedema através de critérios morfológicos, histológicos e moleculares estabelece a base para abordagens terapêuticas personalizadas e prognóstico individualizado. A progressão não-linear da doença, mediada por fibroplasia TGFβ-dependente, disfunção linfática secundária compressiva e modulação hormonal cíclica, requer vigilância clínica estruturada especialmente durante janelas de vulnerabilidade hormonal identificadas: puberdade, gestação e perimenopausa.

A implementação de biomarcadores quantificáveis como PIIINP sérico, razão ECW/ICW por bioimpedância espectral, elastografia tissular e perfis de expressão gênica permite identificar subgrupos de risco elevado para progressão acelerada com valor preditivo positivo superior a 80% quando combinados em modelos multivariados. O Lipedema Progression Score exemplifica a integração de variáveis clínicas e bioquímicas em ferramenta prognóstica validada, possibilitando estratificação de risco e otimização de intervalos de seguimento.

A caracterização histológica diferencial entre estágios—desde hipertrofia adipocitária uniforme sem fibrose significativa no Estágio 1, passando por infiltração fibrosa perilobular e espessamento septal no Estágio 2, até fibrose densa intersticial com obliteração arquitetural no Estágio 3—fundamenta decisões terapêuticas escalonadas. Intervenções precoces durante Estágio 1-2, quando fibrose permanece reversível e função linfática preservada, demonstram maior eficácia em retardar progressão comparadas a tratamentos instituídos tardiamente após estabelecimento de fibrose madura tipo I.

A compreensão mecanística da progressão fisiopatológica orienta o desenvolvimento de terapias molecularmente direcionadas: inibidores da via TGFβ/Smad3 para modulação de fibroplasia, agentes pró-linfangiogênicos para restauração funcional linfática, e moduladores seletivos de receptores estrogênicos (SERMs) para interrupção da amplificação hormonal intracrina. A validação prospectiva de marcadores circulantes e teciduais em coortes multicêntricas permanece prioritária para harmonização diagnóstica internacional e comparabilidade de desfechos terapêuticos entre estudos.

A velocidade de ganho circunferencial regional, quando padronizada e ajustada para variação de peso corporal total, emerge como preditor funcional acessível de progressão ativa, viabilizando monitoramento longitudinal sem dependência de tecnologias avançadas. A detecção precoce de aceleração através deste parâmetro simples permite intervenção oportuna dentro de janelas terapêuticas críticas, potencialmente modificando a trajetória natural da doença e prevenindo transição para estágios avançados caracterizados por limitação funcional irreversível e comorbidades metabólicas associadas.